在擁有自己制造能力的制藥公司中，許多甚至大多數(shù)公司最近都安排了專門從事流動過程的部門或人員。盡管這一事實(shí)令人鼓舞，但仍有可能未能充分利用連續(xù)制造技術(shù)的潛力，以實(shí)現(xiàn)更廣泛的創(chuàng)新和改進(jìn)。許多農(nóng)用化學(xué)品和制藥公司將先進(jìn)中間體制備外包出去，只留最后的關(guān)鍵步驟在公司內(nèi)部進(jìn)行，這些步驟通常化學(xué)復(fù)雜性較低。在最終生產(chǎn)步驟之前，連續(xù)制造（CM）的上游環(huán)節(jié)存在著巨大的機(jī)會，許多最困難的化學(xué)轉(zhuǎn)化都在那里進(jìn)行，這些工作通常由CMO來完成。
二、CMO連續(xù)制造能力持續(xù)增強(qiáng)
顯然，CMO的連續(xù)制造能力正在增強(qiáng)。許多精細(xì)化學(xué)品或制藥領(lǐng)域的合同制造商提供各種連續(xù)處理能力，包括從簡單的活塞流反應(yīng)器（PFRs）或連續(xù)攪拌槽反應(yīng)器（CSTRs）到更復(fù)雜的設(shè)備模式，如光化學(xué)或填充床氫化反應(yīng)器，甚至在連續(xù)流中進(jìn)行萃取或結(jié)晶等分離操作的能力。或許最令人鼓舞的是，一些CMO現(xiàn)在在這些領(lǐng)域擁有真正的能力，并且可以讓客戶在最少的投入中來開發(fā)和實(shí)施某些連續(xù)制造過程。雖然并非每個案例都是如此，但十年前的情況并非這樣，當(dāng)時大多數(shù)CMO要么尚未開始實(shí)施連續(xù)制造，要么剛開始朝這個方向發(fā)展。
是什么導(dǎo)致了CMO中連續(xù)制造技術(shù)使用度的快速變化？答案無疑是復(fù)雜的，但它肯定包括制造商意識到這些技術(shù)的好處以及客戶對連續(xù)制造需求的增加。流動的最重要好處沒有改變，但CMO似乎已經(jīng)意識到他們必須提供連續(xù)制造能力，否則就會將客戶拱手送給競爭對手。當(dāng)然也不能忽視在監(jiān)管領(lǐng)域發(fā)生的關(guān)于連續(xù)制造適應(yīng)性的變化。隨著ICH Q13的最終確定，連續(xù)制造過程如何開發(fā)以及如何與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通的框架已經(jīng)到位，對于“監(jiān)管機(jī)構(gòu)將如何處理我提交的連續(xù)制造？”的擔(dān)憂減少了。
三、連續(xù)分離潛力巨大
展望未來，所謂的“端到端連續(xù)制造”的優(yōu)點(diǎn)是有爭議的（并且正在被討論！）。“端到端流程，甚至僅僅是鏈接在一起并同時運(yùn)行的連續(xù)制造流程（例如，活塞流反應(yīng)器（PFR）和一個鏈接的分離單元操作）在行業(yè)中仍然是相對不常見的。我們經(jīng)常選擇批次-流動混合模式，其中通常將反應(yīng)部分進(jìn)行獨(dú)立的流動單元操作，隨后的后處理工作以批次模式進(jìn)行。當(dāng)相鄰的流動單元操作相鏈接時，進(jìn)行這些操作的復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性就大大增加了，特別是如果這些過程在嚴(yán)格的質(zhì)量約束下進(jìn)行，如現(xiàn)行的cGMPs。
然而，值得注意的是，在連續(xù)分離單元操作中存在著巨大的潛力。像逆流萃取、薄膜蒸發(fā)或動力學(xué)控制結(jié)晶這樣的連續(xù)分離操作，在產(chǎn)量、安全性、去雜、資源利用等方面，相比批次操作的同類工藝，可以帶來神奇的優(yōu)勢。盡管許多化學(xué)家和工程師現(xiàn)在已經(jīng)學(xué)會了尋找實(shí)施流動反應(yīng)的機(jī)會，但在設(shè)計和商業(yè)化新的合成時，也應(yīng)該尋找可能存在的有利的流動化分離。相信流動分離能力將像流動反應(yīng)單元操作一樣普及。
四、三個值得關(guān)注的案例
在2024年特刊中有許多值得注意的文章，但有三篇特別引起了我們的注意。許多團(tuán)隊(duì)描述了他們開發(fā)KRAS G12C抑制劑的方法，這個以前無法成藥的靶點(diǎn)已在腫瘤藥物開發(fā)中變得普遍。許多小分子抑制劑具有一個密集官能化的聯(lián)苯環(huán)系統(tǒng)，其中一些是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。來自Genentech和Roche的一個團(tuán)隊(duì)（DOI:10.1021/acs.oprd.3c00164）描述了連續(xù)流動技術(shù)在Grignard交換反應(yīng)和隨后的轉(zhuǎn)金屬化到芳基鋅試劑的應(yīng)用（Scheme 1），芳基鋅試劑是形成聯(lián)苯鍵的關(guān)鍵。連續(xù)過程使得在更高溫度下操作成為可能（-20℃vs-70℃），這是在現(xiàn)有設(shè)備中將連續(xù)反應(yīng)過程放大到商業(yè)規(guī)模的一個重要因素。連續(xù)過程在公斤級規(guī)模上得到展示，并在隨后的Negishi偶聯(lián)反應(yīng)后得到了72%的分離產(chǎn)率。
形成N−N鍵可以是合成芳香雜環(huán)的有力方法。來自 TCG GreenChem Inc. 的一個團(tuán)隊(duì)（DOI: 10.1021/acs.oprd.3c00184）展示了利用多步連續(xù)處理工藝從吡咯合成2-氰基吡咯（Scheme 2）。在連續(xù)流動過程中，通過原位生成的氯胺，實(shí)現(xiàn)了吡咯的N-氨基化反應(yīng)。在連續(xù)流過程中，之前報道的用于氨基化的堿——氫化鈉，被更安全的叔丁醇鉀所取代。幾項(xiàng)工藝安全改進(jìn)被提及為這項(xiàng)工作的驅(qū)動因素，多步反應(yīng)的最終產(chǎn)率為52%，純度高，檢測結(jié)果良好。通過連接包括分離步驟在內(nèi)的多個單元操作，包括分離過程，可以同時實(shí)現(xiàn)一系列復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)。從這個角度看，這項(xiàng)工作給人留下了深刻的印象。
最后，Jiang及其同事披露了一個有趣的連續(xù)反應(yīng)器設(shè)計案例（DOI:10.1021/acs.oprd.3c00328）。他們構(gòu)建了含八個迷你連續(xù)攪拌槽反應(yīng)器（mini-CSTRs）的一個系統(tǒng)，這些反應(yīng)器能夠進(jìn)行垂直或水平流動，并內(nèi)置了LED陣列，具有攪拌和冷卻功能（Figure 1）。這一反應(yīng)器設(shè)計被證明除了常規(guī)催化劑外，還可以耐受固載催化劑的使用，如摻鈾玻璃棉。在玻璃棉載體催化劑案例中，展示了至少12個循環(huán)的催化劑回收，且活性沒有損失。該反應(yīng)器經(jīng)過了一些光化學(xué)應(yīng)用的測試，包括氧化和酮羧化。這是一個通過反應(yīng)器設(shè)計的改進(jìn)如何進(jìn)一步為連續(xù)制造應(yīng)用提供特定或特殊反應(yīng)條件的例子。
隨著流動化學(xué)和連續(xù)處理技術(shù)的不斷進(jìn)步，其在化學(xué)合成領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)變得比以往任何時候都更加主流。這一轉(zhuǎn)變不僅提高了生產(chǎn)效率，降低了成本，還為解決復(fù)雜的化學(xué)問題提供了新的方法。文章呼吁業(yè)界繼續(xù)投資于技術(shù)創(chuàng)新和人才培養(yǎng)，以保持這一領(lǐng)域的競爭力，并期待未來的研究能夠進(jìn)一步推動流動化學(xué)和連續(xù)處理技術(shù)的發(fā)展，為化學(xué)合成帶來革命性的變化。
作為流動化學(xué)技術(shù)提供商，歐世盛公司始終專注于微反應(yīng)連續(xù)流化學(xué)合成技術(shù)及儀器設(shè)備的研發(fā)與應(yīng)用，其產(chǎn)品和解決方案廣泛應(yīng)用于制藥、精細(xì)化工、新能源、半導(dǎo)體等多個行業(yè)。公司不僅提供從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)生產(chǎn)的全流程解決方案，還通過與清華大學(xué)等高校的合作，建立了流動化學(xué)應(yīng)用開發(fā)實(shí)驗(yàn)室，致力于將學(xué)術(shù)研究成果轉(zhuǎn)化為實(shí)際生產(chǎn)力。
未來，歐世盛將繼續(xù)深耕流動化學(xué)領(lǐng)域，并擁抱AI等新興技術(shù)，通過技術(shù)創(chuàng)新和人才培養(yǎng)，為行業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)自己的力量。與此同時，公司將以開放的心態(tài)與學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界攜手合作，共同推動連續(xù)流技術(shù)在化學(xué)合成領(lǐng)域的應(yīng)用與發(fā)展。ABOUT期刊：Organic Process Research & Development
特刊主題：Flow Chemistry Enabling Efficient Synthesis
2024出版日期：2024年5月17日
DOI：10.1021/acs.oprd.3c00483
